Kopējās programēšanas iniciatīvas

Projekta nosaukums: Jauna medicīniskā pieeja demences pacientu diagnostikā un stratifikācijā, izmantojot ABC transportierus apvienojumā ar pozitronu emisijas tomogrāfiju/ PET analyses of ABC transporter function for diagnostics and stratification of dementia patients

Projekta akronīms: PETABC

Projekta līguma numurs: ES RTD/2020/26

Projekta koordinators: Prof. Jens Pahnke (Oslo Universitāte, Klīniskās medicīnas institūts, Patoloģijas departaments)

Projekta partneri:    

• Austrija: Oliver Langer, Medical University Vienna, Vienna, Austria
• Vācija: Peter Brust, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH), Germany
• Francija: Fabien Gosselet, Université d’Artois, Lens, France
• Latvija: zinātniskā vadītāja prof. Baiba Jansone (baiba.jansone@lu.lv), Latvijas Universitāte, Medicīnas Fakultāte, Farmakoloģijas katedra (Administratīvā koordinatore: Laureta Buškevica)
• Čehijas Republika: Ondřej Soukup, Biomedical Research Center (BRC), Fakultní nemocnice Hradec Králové, Czech Republic
• Zviedrija: Henrik Biverstål, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

Projekta īstenošanas termiņš: no 2021. gada 1. oktobra līdz 2024. gada 30. septembrim.

Projekta kopsavilkums JPND vietnē: https://www.neurodegenerationresearch.eu/category/general-news-events/

Projekta anotācija:

Latvijas Universitātes Medicīnas fakultātes Farmakoloģijas katedras pētnieki, sadarbojoties ar pētniekiem no Norvēģijas, Francijas, Vācijas, Austrijas, Zviedrijas un Čehijas Republikas, ir uzsākuši zinātniskā projekta „PET analyses of ABC transporter function for diagnostics and stratification of dementia patients” JPND (The EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research) finansējuma platformas ietvaros, lai izveidotu inovatīvu medicīnisko pieeju demences pacientu diagnostikā un stratifikācijā, izmantojot ABC (ATP- binding cassette) transportierus apvienojumā ar pozitronu emisijas tomogrāfiju.

Hematoencefāliskā barjera (BBB) ekspresē dažādus ATP saistošās kasetes (ABC) transportierus, kas kontrolē endogēno un eksogēno savienojumu iekļūšanu no asinīm uz smadzenēm, kā arī to izvadīšanu no smadzenēm  ķermeņa kopējā asinsrites cirkulācijā. BBB nodrošinātās savienojumu eksporta funkcijas kļūst aizvien svarīgākas, un tās pašlaik ir neirodeģeneratīvo slimību izpētes uzmanības centrā. Pirmo reizi esam aprakstījuši, ka ABC transportieris C1 (ABCC1) ir ārkārtīgi svarīgs dažādu proteīnu metabolītu eksportam no smadzenēm, jo īpaši β-amiloīdam (Aβ). 2019. gadā tika atklāta pirmā ABCC1 mutācija ģimenē no Fīniksas (ASV) ar iedzimtu klīnisku frontotemporālās daivas deģenerāciju. Papildinoši ir noteikts, ka citi vairāki ABC transportieri saistīti ar neirodeģeneratīvajām slimībām. Savukārt liela mēroga ar genoma izpēti saistītā pētījumā (GWAS) tika atklāta ABCA7 transportiera potenciālā nozīme. Ņemot vērā publicētos faktus, mēs esam izvirzījuši hipotēzi, ka ABC transportieru funkciju varētu izmantot, lai noteiktu BBB eksporta traucējumus individuāliem pacientiem ar dažādām neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, Alcheimera slimība (AD), Parkinsona slimība, u.c.

Izmantojot, ABC transportierus var terapeitiski mērķtiecīgi palielināt Aβ izvades spēju caur BBB. Šim nolūkam mēs esam veikuši DrENAD IIa fāzes pētījumu (NCT03417986), lai izpētītu ABCC1 transportiera, kā jauna diagnostikas un ārstēšanas mērķa potenciālo lomu AD gadījumā. Pētījumā iegūtie dati norādīja, ka neirotoksiskie proteīni Aβ40 un Aβ42 tiek izvadīti atkarībā no laika, ABCC1 funkcijas. Lai turpinātu attīstīt šo jauno terapeitisko koncepciju, ir ļoti nepieciešama metodoloģija, kas ļautu pacientiem tieši noteikt ABCC1 funkciju smadzenēs. Pēdējo gadu laikā, šie konsorcija partneri ir veikuši vairākus in vitro un in vivo funkcionālos pētījumus, lai aprakstītu ABCC1 un ABCA7 transportieru funkcijas, un ir izveidojuši PET protokolu ABCC1 funkciju noteikšanai laboratorisko dzīvnieku smadzenēs, ko potenciāli var izmantot arī pacientiem.

Tādējādi, projekta kopējais mērķis ir izmantot mūsu jauno ABCC1 transportiera izstrādāto PET protokolu, lai novērtētu, vai ABCC1 funkcijas smadzenēs ir traucēta pacientiem, salīdzinot to ar veseliem kontroles subjektiem, un izpētīt ABCC1 funkcionālo nozīmi BBB defektu diagnostikā, kas ļaus labāk klasificēt pacientu grupas. Mūsu mērķis ir izstrādāt pirmos PET radiomarķierus ABCA7 attēlu veidošanai. Šie centieni ietvers vairākus in vitro un in vivo pētījumus, izmantojot cilvēka un grauzēju šūnu kultūru BBB modeļus (hPSC/iPSC bāzes un ar specifiski izmainītu endotēlijiu), humanizētus grauzēju neirodeģeneratīvo slimību modeļus (hABCA7flx nepublicēti dati), jaunu ABCA7 ķīmisko sintēzi, morfoloģiskās/toksikoloģiskās analīzes, ssNMR/cryo-EM, radioaktīvā marķējuma metodes un dzīvnieku PET attēlu veidošanu. Mūsu izveidotie grauzēju modeļi ir pasaulē unikāli un tie ļaus mums arī salīdzinoši novērtēt cilvēka transporta molekulu A7 (un C1, A1, kas tiek izstrādāts) specifisko funkciju dažādos apstākļos.