Akadēmiskais centrs
Latvijas Universitātes (LU) Farmācijas pētnieku grupas darba virziens ir jaunu audzēja mērķētās terapijas iespēju meklēšana. Mērķētā terapija nozīmē to, ka zāļu molekula piesaistās specifiski pie audzējam raksturīga proteīna (receptora vai enzīma), un kavē audzēja šūnas dalīšanos. Molekulas, pret kurām izstrādā mērķētās audzēja terapijas, sauc par biomarķieriem, un to atklāšanai izmanto tādas molekulārās metodes, kā gēnu sekvencēšana, mikročipu hibridizācijas un proteomikas metodes, kas nodrošina gēnu ekspresijas salīdzināšanu, audzēja šūnu virsmas molekulu izpēti un bioķīmisko signālu pārraides ceļu analīze. Mērķētā terapija ir daļa no precīzijas medicīnas, kuras pamatā ir pacienta ģenētisko, dzīvesveida un apkārt esošo faktoru analīze, lai izvēlētos pacientam pielāgotu ārstēšanas metodi. Darbu izstrādāja LU fonda mecenāta "Mikrotīkls" projektu atbalsta ieguvēja un Medicīnas fakultātes pētniece Līga Kunrade.
Aptamēri jeb antivielu ķīmiskie analogi
Aptamēri ir īsi vienpavediena DNS vai RNS oligonukleotīdi, kuri, pateicoties to telpiskajai struktūrai, spēj saistīties ar dažādiem mērķiem, piemēram, proteīniem, peptīdiem, ogļhidrātiem un pat šūnām. Aptamēru priekšrocības, salīdzinājumā ar antivielām, ir vienkāršāka ieguves tehnoloģija, mazāks molekulas izmērs un stabilitāte, tādēļ aptamēriem ir potenciāls kļūt par daudzsološiem mērķētās terapijas un diagnostikas līdzekļiem. Terapijā var tikt izmantotas divas galvenās aptamēru īpašības, kur aptamērs var būt pats par sevi kā terapijas aģents, saistoties ar receptoru būt agonists vai antagonists, vai pie tā var tikt pievienotas papildus modifikācijas, piemēram zāļu aktīvās vielas, kas izmantojot aptamēru kā transportu, nogādātu to līdz mērķa molekulai. Telpiskās saistības dēļ aptamērus bieži sauc par ķīmiskajām antivielām.
Urīnpūšļa audzēja apraksts, diagnostika, slimības atkārtošanās problēma
Urīnpūšļa vēzis ir vienpadsmitais biežāk diagnosticētais audzējs pasaulē. Vidējais pacientu vecums, kuriem tiek atklāts urīnpūšļa audzējs, ir virs 55 gadiem, un galvenais riska faktors ir smēķēšana. Urīnpūšļa vēzim raksturīgs ļoti augsts atkārtošanās jeb recidīva risks. Ņemot vērā ilgtermiņa dzīvildzi, biežos recidīvus un dārgo izmeklēšanu novērošanas laikā, urīnpūšļa vēzim ir visaugstākās izmaksas mūža laikā, salīdzinot ar citiem audzējiem.
Urīnpūšļa biomarķieris Nectin-4
Nectin-4 jau ir apstiprināts kā urīnpūšļa biomarķieris un patlaban kā reģistrētas zāles ir audzēja mērķētā terapija monoklonālā antiviela enfortumab vedotin, kas paredzēta pieaugušiem pacientiem ar lokāli progresējošu (LA) vai metastātisku urotēlija vēzi (mUC), kuri saņēmuši programmētas nāves receptora-1 (PD-1) vai PD-L1 inhibitoru un kuri irsaņēmuši platīnu saturošu neoadjuvantu/adjuvantu ķīmijterapiju lokāli progresējošā vai metastātiska vēža gadījumā. Enfortumab vedotin aktīvā viela pilnībā sastāv no cilvēka IgG1 mAb, kas konjugēta ar SGD-1006 zāļu saistvielas starpproduktu (mikrotubulu disruptoru Monometilauristatīns E (MMAE)) caur tioētera saitēm, veidojot antivielas-zāļu konjugātu (ADC). ADC saistīšanai ar Nectin-4 ekspresējošām audzēja šūnām seko ADC-Nectin-4 kompleksa internalizācija un MMAE izdalīšanās, izmantojot proteolītisko šķelšanos. MMAE izdalīšanās izjauc mikrotubulu tīklu šūnā, pēc tam izraisot šūnu cikla apstāšanos un šūnu apoptozi.
Projektā iegūtie rezultāti
Latvijas Universitātes Medicīnas fakultātes Farmācijas pētnieku grupā no 2021. līdz 2024. gadam tiek realizēts LU fonda administrēts projekts, ko finansējis uzņēmums “Mikrotīkls”: “Urīnpūšļa audzēja terapeitisko un diagnostisko biomarķieru atlase ar inovatīvu aptamēru selekcijas metodi”. Projekta mērķis ir izveidot uz aptamēriem balstītu mērķēto terapiju pret urīnpūšļa audzēju. Šobrīd ir veikti 4 aptamēru SELEX atlases cikli pret nectin-4 proteīnu. Sekvenēšanas rezultāti uzrāda, ka bagātināšanās ir novērojama divām līdersekvencēm, taču lai pārliecinātos par to specifiskumu, atlase tiks turpināta vēl četrus ciklus. Pēc tam, kad tiks identificētas aptamēru sekvences, kas specifiski saistās ar nectin-4 proteīnu, tās tiks testētas nectin-4 pozitīvās un nectin-4 negatīvās šūnu līnijās, lai apstiprinātu aptamēru specifiskumu. Noslēdzošajā posmā atlasītie aptamēri tiks testēti pacientu šūnu paraugos, kas iegūti no normāla urīnpūšļa un urīnpūšļa audzēja audiem. Tādējādi plānots pierādīt konceptu, ka aptamēri var tikt izmantoti kā inovatīvi diagnostikas un terapijas līdzekļi urīnpūšļa audzēja pacientiem un var kļūt par optimālu alternatīvu monoklonālajām antivielām.
Atsauces:
Huebner et al. Molecular Genetic Techniques in Biomarker Analysis Relevant for Drugs Centrally Approved in Europe. Mol Diagn Ther. 2022 Jan;26(1):89-103. doi: 10.1007/s40291-021-00567-x
Ashley. Towards precision medicine. Nature Reviews Genetics, 2016, 17. doi.org/10.1038/nrg.2016.86
Pereira et al. Aptamers: novelty tools for cancer biology. Oncotarget. 2018 Jun 1;9(42):26934-26953. doi: 10.18632/oncotarget.25260.
Pleiko et al. Differential binding cell-SELEX method to identify cell-specific aptamers using high-throughput sequencing. Scientific Reports 2019, 9 (8142). doi.org/10.1038/s41598-019-44654-w.
Nimjee et al. Aptamers as Therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2017 Jan 6;57:61-79. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010716-104558.
Burger et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol. 2013, 63(2). doi: 10.1016/j.eururo.2012.07.033
Sievert et al. Economic aspects of bladder cancer: what are the benefits and costs? World Journal of Urology, 2009, 27. doi.org/10.1007/s00345-009-0395-z
https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/padcev-epar-public-assessment-report_en.pdf
Latvijas Universitātes fonds jau kopš 2004. gada nodrošina iespēju mecenātiem un sadarbības partneriem investēt Latvijas nākotnē, atbalstot gan LU, gan citas vadošās Latvijas augstskolas. LU fonda prioritātes ir atbalstīt izcilākos studentus, pētniekus un viņu vadītos projektus un pētījumus, veicināt modernas mācību vides izveidi, kā arī nodrošināt universitātes ēku būvi un rekonstrukciju.
